Science子刊:利用活化素/GDF融合蛋白有望治疗肺动脉高压
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Science子刊:利用活化素/GDF融合蛋白有望治疗肺动脉高压

来源:作者:人气:-发表时间:2020-07-23 14:28:00【

肺动脉高压(PAH)是一种隐匿性疾病。它的症状可能开始得很慢,甚至在症状出现之前,广泛的损害已经造成小动脉阻塞,从而导致肺部血压升高。当症状---最明显的是呼吸急促---严重到足以让PAH患者寻求治疗并获得明确的诊断时,基于目前可用的治疗方法,患者在五年内的存活几率略高于50%。

Science子刊:利用活化素/GDF融合蛋白有望治疗肺动脉高压

美国布莱根妇女医院心血管医学专家Paul B. Yu博士研究PAH超过了15年,旨在更好地了解肺部血管因这种疾病而丧失的基本过程。在一项新的研究中,Yu博士及其研究团队阐明了可能导致血管破坏的生物途径。他们的研究结果为活化素(activin)和生长与分化因子(GDF)为何可能会导致肺血管疾病提供了一种生物学解释,并为目前正在进行临床试验的活化素/GDF阻断药物sotatercept如何帮助治疗PAH患者提供了解释。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“ACTRIIA-Fc rebalances activin/GDF versus BMP signaling in pulmonary hypertension”。
 
Yu说,“我们很高兴能为sotatercept的临床前验证做出贡献,并提高我们对驱动PAH的信号分子的理解。我们希望这些进展将为这种极其令人烦恼的疾病带来新的治疗选择。”

目前,PAH采用血管扩张剂治疗,以扩大肺部血管和增加血流量。Yu和他的研究团队发现了生物学上的可能有助于更直接地影响这种疾病过程的新见解。之前的研究已发现PAH存在可遗传的形式--某些基因的突变可能影响动脉循环的发育、成熟和重塑。这些基因参与两种途径:骨形态发生蛋白(BMP)信号途径和转化生长因子-β(TGFβ)信号途径。有人认为,BMP具有保护作用,而较高水平的TGF-β具有破坏作用,但具体机制仍不清楚。还有迹象表明,另外两种密切相关的配体,即GDF和活化素,也参与其中。这两种配体在生殖生物学中扮演着重要的角色,但它们在PAH的背景下起着何种作用?

在这项新的研究中,Yu及其同事们提供了来自人类和啮齿动物模型的数据,以便将这些不同的蛋白参与者相关联在一起。他们发现在PAH患者和啮齿动物PAH模型的肺部病变中发现了活化素A和GDF8的水平增加了,GDF11的水平发生较小程度的增加。他们随后测试了他们添加一种“配体陷阱(ligand trap)”---一种能够捕获GDF和活化素以阻断它们活性的融合蛋白---时会发生什么。他们发现这种融合蛋白在治疗PAH和阻断血管重塑方面比血管扩张剂更有效,这是因为它能够恢复构成血管壁的细胞增殖和死亡之间更正常的平衡。当对小鼠模型在这种疾病的晚期阶段进行治疗时,尽管之前有损伤,但是这种治疗增加开放的肺血管数量,而血管扩张剂则没有这种效果。

论文共同第一作者、Yu团队成员Peiran (Brian) Yang博士说,“发现GDF和活化素在PAH中的作用如此突出是出乎意料的,但是如果它们有助于导致肺血管疾病,那么这可能有助于解释靶向这些配体的疗法可能对治疗PAH有效。我们的研究证实对PAH至关重要的这个遗传途径是可追踪的,可以作为药物靶标加以利用。”

目前,这种配体陷阱作为治疗PAH的方法正在研究中。作为这种配体陷阱的人类版本, sotatercept最近被美国食品药物管理局(FDA)授予“孤儿药”和“突破性疗法”。

作为sotatercept的制造公司,Acceleron制药公司(Acceleron Pharma)最近公布了一项针对PAH患者的2期临床试验PULSAR的结果。与安慰剂相比,接受sotatercept治疗的患者的肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)显著降低,这是这项临床试验的主要终点。第二项2期临床试验SPECTRA由Acceleron制药公司赞助,部分由布莱根妇女医院研究人员领导,将继续评估sotatercept在PAH患者中的疗效和安全性。SPECTRA临床试验正在进行,目前正在招募患者。

Yu说,“目前仍有许多未解之谜,但随着在临床试验中观察到的临床相关程度的变化,再加上我们对这种疾病生物学的更深理解,是什么导致这种疾病以及我们如何可能利用这些知识进行治疗它正在以一种连贯的方式关联在一起。”
 
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此文关键字:肺动脉 疾病
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